Seksualiteit is een belangrijk onderwerp voor veel mensen met PWS. De behoefte aan seks is bij sommige volwassenen afwezig, maar staat bij anderen juist op de voorgrond. Dit staat vaak los van het wel of niet gebruiken van geslachtshormonen. Uit onderzoek bij een groot aantal volwassenen met PWS is gebleken dat tot 65% van de mensen met PWS ooit seksueel is misbruikt in ruil voor eten (het zogenaamde 'sex for food'). Het is belangrijk dat ouders en begeleiders hier alert op zijn en dit onderwerp niet uit de weg gaan, waarbij zij zich moeten realiseren dat de volwassene in kwestie vaak niet in staat is hier weloverwogen beslissingen over te nemen.
De puberteitsontwikkeling bij meisjes met PWS verloopt anders dan bij meisjes zonder PWS. Hoewel de puberteit vaak spontaan en op een normale leeftijd begint, is er in de meeste gevallen daarna sprake van een vertraagde en onvolledige puberteitsontwikkeling. Dit heeft te maken met een verminderde aansturing vanuit de hersenen en een verminderde werking van de eierstokken. Veel meisjes met PWS krijgen borstontwikkeling. Menstruaties zijn echter zeldzaam bij (jonge) vrouwen met PWS. Sommige (jonge) vrouwen hebben onregelmatige menstruaties. Er is lang gedacht dat vrouwen met PWS onvruchtbaar zijn, maar wereldwijd hebben een aantal vrouwen met PWS een baby gekregen.